2014及2015年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的TEXT-SOFT联合分析和SOFT 研究的初步结果改写了指南，深刻影响了激素受体（HR）阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的临床实践。SOFT研究5.6年随访数据证实，相较于Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬单药，曲普瑞林联合依西美坦或Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬能使HR阳性绝经前高风险患者进一步改善无病生存（DFS）率。TEXT-SOFT联合分析中位随访5.7年结果提示，辅助依西美坦+曲普瑞林相对于他莫昔芬+曲普瑞林对DFS有进一步提高。 绝经前HR阳性乳腺癌患者的内分泌治疗似乎有了更多的选择，但是卵巢功能抑制（OFS）与芳香化酶抑制剂（AI）联合策略的合理性及获益人群尚存争议。2017年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）进一步报道了TEXT-SOFT联合分析9年随访[1]和SOFT 8年随访结果[2]，为OFS+AI方案在辅助内分泌治疗中的作用提供了更多证据。 依西美坦联合曲普瑞林使整体患者全线获益
SOFT研究包括他莫昔芬单药、他莫昔芬+曲普瑞林以及依西美坦+曲普瑞林三个治疗组，入组患者中约53%接受过辅助化疗，34.5%淋巴结阳性，主要分层因素为是化疗与否。主要研究终点为无病生存（DFS）；次要终点包括无乳腺癌间期（BCFI）、无远处复发间期（DRFI）和总生存（OS）等。
8年中位随访结果显示，三个干预组的8年DFS率分别为78.9%、83.2%和85.9%，曲普瑞林联合方案显著改善了绝经前HR阳性早期乳腺癌整体人群的DFS，一举颠覆了之前整体人群阴性结果的结论。依西美坦+曲普瑞林方案的表现更加突出，DFS绝对获益提高7%，减少35%的复发风险（图1）。相比单药组，依西美坦+曲普瑞林组的8年DRFI获益提高了2.8%（88.4% vs. 91.2%）。
图1. SOFT试验8年DFS数据
未化疗亚组和化疗亚组患者的DFS获益趋势未见异质性，有化疗史患者的生存获益更明显，两个联合组的DFS分别提高5.3%和9.0%（三个干预组分别为71.4%、76.7%和80.4%）；而未化疗患者分别提高3.2%和5.1%（87.4%、90.6%和92.5%）。有化疗史患者接受联合治疗的DRFI绝对获益分别为2.1%和4.5%。
HER-2阴性患者依西美坦+曲普瑞林治疗效果更佳，HER-2阳性患者他莫昔芬+曲普瑞林的治疗效果更佳，HER-2阳性患者的情况有点复杂，需要考虑患者是否接受了辅助曲妥珠单抗治疗以及治疗时机等因素，而该试验中61%的HER-2阳性患者接受过曲妥珠单抗治疗。
依西美坦+曲普瑞林相比他莫昔芬+曲普瑞林的优势继续得到证实
TEXT-SOFT联合分析9年随访结果继续强有力地证实依西美坦+曲普瑞林优于他莫昔芬+曲普瑞林，依西美坦组增加了4%的DFS获益（86.8% vs. 82.8%），相较于5年DFS绝对获益的3.8%有了进一步提高。8年BCFI提高4.1%，8年DRFI提高2.1%。
此次分析聚焦了占比86%的HER-2阴性患者，相比他莫昔芬+曲普瑞林，HER-2阴性患者的所有亚组均能从依西美坦+曲普瑞林治疗中获益；HER-2阴性并且接受化疗的患者，依西美坦+曲普瑞林带来的获益更加显著：TEXT和SOFT研究中DFS绝对值提高分别为6.9%和9.2%，DRFI分别提高5%和7%。虽然年轻患者从依西美坦+曲普瑞林方案中获益更多，但是未看到独立于年龄因素的治疗效果（图2）。
图2. HER-2阴性患者分析
在TEXT-SOFT联合分析中，9年随访时间发现依西美坦+曲普瑞林组与他莫昔芬+曲普瑞林组的OS并无明显差异（图3）。患者随访仍在进行中。
图3. TEXT-SOFT联合分析的OS
总之，从2017 SABCS报道的研究结果来看，依西美坦+曲普瑞林使整体患者全线获益；曲普瑞林联合依西美坦相较于联合他莫昔芬能够持续减少复发风险。在安全性方面，两个联合治疗组患者3~4级不良事件（AE）发生率类似，联合治疗组略高于他莫昔芬单药组，但是患者的耐受性良好。SOFT研究8年随访结果颠覆了既往SOFT研究5年随访以及ZIPP研究的结果。肿瘤医生在为HR阳性绝经前乳腺癌患者选择治疗方案时，还需要权衡每一位患者的获益和不良反应。
ABCSG-12、TEXT和SOFT研究结果差异的可能原因
ABCSG-12与TEXT-SOFT的研究设计相近，但结果却不同。ABCSG-12评估了戈舍瑞林联合他莫昔芬对比戈舍瑞林联合阿那曲唑的疗效。结果显示，阿那曲唑组对比他莫昔芬组的无病生存率差异无统计学意义，而在总生存率方面，阿那曲唑组甚至比他莫昔芬组更差。[3]
在2015年St.Gallen会议上，国际著名乳腺癌领域学者、美国匹兹堡大学癌症研究所Nancy E. Davidson在题为《Endocrine Therapy for Premenopausal Women: Type and Duration》的报告中总结了TEXT和SOFT、ABCSG-12研究的不同之处：①所使用的AI 不同：依西美坦 vs.阿那曲唑；②所使用的OFS不同：曲普瑞林 vs.戈舍瑞林；③OFS治疗时长不同：5年（TEXT和SOFT）vs. 3年（ABCSG-12）；④患者特征不同；⑤是否接受过化疗及化疗时机不同；⑥随访时间不同。[4]
药效和治疗模式的差异也是需要考虑的因素。尽管MA27等研究证明阿那曲唑和依西美坦用于辅助治疗的疗效没有大的差异，但两个药物在乳腺癌整体治疗过程中的作用不一定没有差别，毕竟两个药物的作用机制不同。阿那曲唑是非甾体类AI，是可逆的芳香化酶抑制剂；依西美坦是甾体类AI，是不可逆的芳香化酶灭活剂。
OFS用药和注射方式是临床需要考虑的因素。ABCSG-12研究所用药物为戈舍瑞林，通过腹部皮下注射种植在体内逐渐形成生物降解而缓慢释放。皮下注射是穿过皮肤，打在皮肤与肌肉之间，如果注射方式把握不当，比如注射过深进入肌层，则会对药效发挥产生影响。在卵巢功能没有完全抑制的情况下，OFS联合AI方案的效果可能会有部分影响。TEXT和SOFT研究选择曲普瑞林肌肉注射进行卵巢功能抑制，则有可能降低了这种类似可能性。
参考文献
1.Pagani O, Regan MM, Fleming GF, et al. Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the combined TEXT and SOFT trials. Oral presentation at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, TX.
2. Fleming G, Francis PA, Láng I, et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the SOFT trial. Oral presentation at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, TX.
3. Gnant M, et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial［J］. Lancet Oncol, 2011, 12(7): 631-641.
4.Nancy E. Davidson. Endocrine Therapy for Premenopausal Women: Type and Duration.14th St Gallen International Breast Cancer Conference; March 18-21, 2015; Vienna.
陆劲松 教授
主任医师，博士研究生导师
上海交通大学医学院仁济医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学（CSCO）会理事
CSCO第一届青年专家委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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